Por Dra. Luciana Tirelli /
Los agentes que inhiben la mutación V600E del BRAF (vemurafenib y dabrafenib) se usan en tumores que sean portadores de esta mutación, por ejemplo, el melanoma. Los efectos adversos de los inhibidores del BRAF incluyen cambios RASopáticos pigmentarios, hiperplásicos y ectodérmicos, similares a los que se presentan en las RASopatías, que son un grupo de enfermedades producidas por mutaciones germinales de alguna proteína de la vía de señalización RAS/MAPK.
La vía de señalización RAS/MAPK tiene un rol fundamental tanto en el desarrollo como en la oncogénesis, modulando la proliferación, diferenciación, apoptosis, migración y metabolismo celular. Esta vía puede padecer mutaciones somáticas o germinales. Estas últimas dan como resultado el amplio espectro de las RASopatías a la eventual descendencia. Se llama de esta forma a un grupo de entidades que tienen en común la desregulación de la vía RAS/MAPK secundario a mutaciones activadoras, resultando en un diverso espectro de patologías todas con características propias, pero a su vez, con un fenotipo clínico común a todas ellas. Son ejemplos de RASopatías la neurofibromatosis, el síndrome de Noonan, el síndrome de Noonan con lentiginosis, el síndrome de Costello y el síndrome cardio-facio-cutáneo, entre otros.
Por el contario, las mutaciones somáticas de la vía RAS/MAPK dan lugar a distintas neoplasias, como por ejemplo la mutación V600E que se corresponde con el 50-70% de las mutaciones presentes en el melanoma cutáneo. En porcentajes decrecientes también se lo encuentra mutado en el tumor papilar de tiroides, carcinoma colorrectal y de ovario, entre otros. Vemurafenib y dabrafenib son pequeñas moléculas inhibidoras la mutación V600E de BRAF, aprobados en la actualidad para el tratamiento del melanoma metastásico. Son utilizadas ampliamente como tratamiento de un sinnúmero de tumores en los que se constata dicha mutación. Las manifestaciones clínicas farmacológicamente inducidas por estos fármacos son similares a las observadas en las RASopatias primarias y se deberían a la inhibición selectiva del BRAF, activando en forma paradójica la vía RAS/MAPK.
Entre las manifestaciones relacionados a estas drogas podemos mencionar: cambios pigmentarios (nevos melanocíticos eruptivos, lentigos, manchas tipo café con leche), alteraciones ectodérmicas (ictiosis, queratosis pilar, cambios en las características del pelo), y por último, lesiones hiperplásicas (piel redundante, papilomas). Además, estos fármacos suelen provocar importante fotosensibilidad.
Las alteraciones del pelo se observan durante las primeras semanas del tratamiento. El afinamiento del cabello se puede observar desde la tercera semana de tratamiento y se sostiene durante el tiempo que se mantenga el mismo. En algunos casos, tras el afinamiento los pacientes presentan el pelo rizado, característica que suele mejorar con el tiempo. Es importante discernir este tipo de alteraciones de la típica alopecia observada durante los esquemas de quimioterapia convencionales. Estos cambios ectodérmicos secundarios al tratamiento con inhibidores BRAF también se los puede observar en el síndrome de Costello y en el síndrome cardio-facio-cutáneo.
Las alteraciones queratinocíticas que se encuentran ampliamente comunicadas como resultantes del tratamiento con vemurafenib, suelen presentarse también en las RASopatías primarias. La queratosis pilar es un efecto adverso observado desde las primeras semanas del tratamiento mientras que la queratosis verrugosa hace alusión a un tiempo evolutivo mayor.
Las alteraciones queratinocíticas que se encuentran ampliamente comunicadas como resultantes del tratamiento con vemurafenib, suelen presentarse también en las RASopatías primarias.
En aquellos pacientes tratados con anti-BRAF es menester el seguimiento dermatoscópico a largo plazo dado que presentan mayor incidencia de neoplasias cutáneas no melanoma e incluso melanomas. Como ya se mencionó previamente, esto se debe a la inhibición selectiva del BRAF, lo cual libera vías regulatorias alternativas; la activación consecuente del RAS trae aparejada una mayor predisposición al desarrollo de neoplasias. El desarrollo de nevos melanocíticos eruptivos responde a este mecanismo. Esto mismo ocurre con las RASopatías primarias, las cuales pueden presentar cambio pigmentarios como lentigos, maculas hiperpigmentadas tipo café con leche y nevos melanocíticos atípicos. Es por ello que el seguimiento clínico-oncológico en todos estos casos debe ser estricto.
Por último, la fotosensibilidad cutánea es efecto adverso muy frecuente y de aparición temprana en los pacientes tratados con vemurafenib.
Bibliografía:
1.Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364:2507-2516.
2. Curry JL, Torres-Cabala CA, Kim KB, et al. Dermatologic toxicities to targeted cancer therapy: shared clinical and histologic adverse skin reactions. Int J Dermatol 2014; 53:376-384.
3. De Vries-Brilland M, Sionneau B, Dutriaux C, et al. Successful treatment of metastatic adult Wilms tumor with anti-BRAF treatment: a case report and a brief review of the literature. Clin Genitourin Cancer 2019; 17: e721-e723.
4. Erfan G, Puig S, Carrera C, et al. Development of cutaneous toxicities during selective anti-BRAF therapies: preventive role of combination with MEK inhibitors. Acta Derm Venereol 2017; 97:258-260.
5. Garnett MJ, Marais R. Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene. Cancer Cell 2004; 6:313-319.
6. Liao J, Mehta L. Molecular genetics of Noonan Syndrome and RASopathies. Pediatr Endocrinol Rev 2019; 16:435-446.
7. Mudaliar K, Tetzlaff MT, Duvic M, et al. BRAF inhibitor therapy-associated melanocytic lesions lack the BRAF V600E mutation and show increased levels of cyclin D1 expression. Hum Path 2016; 50:79-89.
8. Rauen KA. The RASopathies. Annu Rev Genomics Hum Genet 2013; 14:355-369.
9. Rinderknecht JD, Goldinger SM, Rozati S, et al. RASopatic skin eruptions during vemurafenib therapy. PLoS One 2013; 8: e58721.
10. Tsimberidou AM. Targeted therapy in cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2015; 76:1113-1132.